CHE COS'E' LA CHERATITE ERPETICA?

La cheratite Herpetica stromale è un evento patologico grave non sempre facilmente controllabile dalle terapie disponibili, soprattutto se la diagnosi non viene fatta tempestivamente e la terapia non viene attuata immediatamente. Nelle forme herpetiche stromali tipiche l'infiammazione è distribuita irregolarmente nello stroma corneale ed è spesso accompagnata da una uveite. Una sovrastante cheratite epiteliale può essere presente, come no. È spesso invece presente un edema dell'epitelio con micro e macro bolle.

Le cellule infiammatorie infiltrano lo stroma a tutti i livelli e possono essere presenti aree di necrosi. Il processo si può estendere dalla Bowmann alla Descemet. L'endotelio può essere interessato da edema, infiltrazione di cellule infiammatorie e talvolta al di sotto della lesione stromale è visibile una essudazione fibrinosa che lo interessa. Precipitati sono spesso visibili. A livello dell'aqueo si apprezza un Tyndall plasmatico e cellulare. A livello dell'angolo si ha spesso un edema delle bande trabeculari con un fenomeno di trabeculite che spiega la associazione non infrequente di ipertono in questi pazienti. Fenomeni di interessamento dell'iride e del corpo ciliare sono spesso frequenti, anche se è abbastanza raro che lascino segni riconoscibili clinicamente (aree di atrofia iridea) Sinechie posteriori possono essere presenti a seguito del processo infiammatorio.
La cheratite stromale è frequentemente associata alla presenza di un ulcera epiteliale che coinvolge lo stroma. Queste ulcere se la loro patogenesi non è diagnosticata prontamente in modo corretto possono presentare bordi necrotici ed approfondirsi fino alla perforazione.
Il virus dell'herpes simplex è associato a diverse classi di antigeni:
· Antigeni solubili rilasciati dalle cellule infettate lisate;
· Antigeni aderenti alla superficie delle cellule infette;
· Antigeni formati da larghe proteine insolubili derivate dal capside virale;
Ognuno di questi antigeni può reagire con anticorpi, complemento, o cellule sensibilizzate a dare luogo alla risposta immune.

Sebbene siano state individuate saltuariamente delle particelle virali nello stroma degli occhi affetti da cheratite Herpetica, nella maggior parte dei casi la malattia stromale ha le caratteristiche tipiche di un processo immune, piuttosto che quelle di una infezione. Gli infiltrati, infatti, appaiono composti principalmente da macrofagi e linfociti.
Nei casi di cheratite herpetica stromale necrotizzante si suppone invece che i due fenomeni infettivo ed immune siano presenti allo stesso tempo.
Studi recenti hanno rilevato sequenze di DNA Herpetico in cornee umane che non avevano mai avuto fenomeni clinici riferibili a malattie herpetiche, suggerendo che una infezione herpetica latente può essere presente a livello dell'endotelio e dei cheratociti, senza segni clinici. I LATs Durante lo stato di infezione latente il virus dell'Herpes non è inattivo, ma produce costantemente RNA virale chiamato Latency Associated Transcripts (LATs).
Quando è in questo stato latente non si possono isolare particelle virali se non si praticano esami di colture cellulari espiantate.
I LATs possono invece essere utili marcatori della presenza di una infezione herpetica in corso di infezione latente.
Si sospetta inoltre che i LATs possano giocare un ruolo nella riattivazione della replicazione virale.

La presenza di uno stato di infezione latente a livello corneale potrebbe consentire una riattivazione ed una replicazione locale del virus, senza necessità di una riattivazione a livello del ganglio. Dati recenti mostrano inoltre che l'infezione latente si può localizzare a livello delle cellule endoteliali e dei cheratociti ed essere il punto di partenza di una infezione herpetica stromale.
Alcuni ceppi di Herpes inoltre sembrano mostrare una certa tendenza a dare luogo alla localizzazione stromale della malattia.

PRESENTAZIONI CLINICHE DELLA CHERATITE

La maggior parte dei pazienti affetti da una cheratite herpetica stromale presenta una anamnesi positiva per cheratite herpetica dendritica epiteliale. Qualche volta con un congruo intervallo di tempo tra un fenomeno e l'altro, talvolta in successione senza momenti di reale guarigione.
In alcuni soggetti tuttavia, il quadro parte primitivamente come stromale.
Altre volte ancora una cheratite epiteliale segue ad una infezione ad esordio primitivo stromale.
La comparsa di un coinvolgimento stromale rappresenta comunque il passaggio ad uno stadio molto più grave della malattia, capace di compromettere permanentemente la visione.
I sintomi, a parte l'offuscamento visivo, sono del tutto aspecifici. Indolenzimento e lacrimazione sono i più frequenti, spesso difficili da interpretare se visti in uno sfondo di alterazioni strutturali della cornea, sofferenza endoteliale, uveite e pressione oculare elevata. In alcuni casi vi è predominanza di fenomeni di infiltrazione infiammatoria ed edema stromale, mentre in altri il quadro è prevalentemente quello della neovascolarizzazione e dei fenomeni cicatriziali.
Una cicatrice biancastra è di solito il risultato di questa cheratite e dal momento che il suo trattamento spesso richiede una terapia steroidea è bene che sia clinicamente differenziata da un infiltrato infiammatorio.
Talvolta la formazione della cicatrice è preceduta da un assottigliamento o da un ispessimento dello stroma. All'interno della cicatrice si osservano spesso depositi lipidici giallastri o cristallini che possono estendersi quale conseguenza dello stato di leakage dei neovasi.
Se vi è il rischio che la estensione degli essudati possa peggiorare la trasparenza della zona centrale della cornea, producendo un peggioramento della visione, può essere utile tentare la chiusura dei vasi afferenti con il laser ad argon (eseguita sotto copertura antivirale ed antiinfiammatoria). Non un lavoro facile... con risultati spesso discutibili. La mia esperienza in proposito è controversa, ma tutto sommato positiva.

LA CHERATITE INTERSTIZIALE

In questa forma è presente una infiltrazione stromale in presenza di un epitelio intatto. L'infiltrazione può svilupparsi in chiazze singole o multiple e coinvolgere alcuni strati o tutto lo spessore dello stroma. L'evoluzione è cronica, di solito indolente e persiste per molti mesi. La caratteristica della mancanza del dolore la fa distinguere tipicamente dalle infiltrazioni presenti nelle infezioni fungine talvolta di aspetto e decorso simile che sono invece caratterizzate da dolore intenso.
Una neovascolarizzazione corneale che si spinge verso questi infiltrati è un reperto classico, che può comparire in ogni momento, sia precoce che tardivo, ed a qualsiasi livello di profondità dello stroma. I vasi sono circondati da un tessuto granulare di infiltrazione.
Quando l'infiammazione cessa, questo tessuto granulare scompare ed i vasi possono apparire privi di sangue. La ricanalizzazione di questi vasi è il primo segno della riattivazione del processo infiammatorio.
Questo tipo di infiammazione è ritenuta tipica di una risposta immune tipo antigene/anticorpo mediata dal complemento. Un edema dello stroma può essere presente, soprattutto in caso di coinvolgimento endoteliale e di solito supera i limiti dell'infiltrazione. Talvolta l'epitelio presenta una sofferenza diffusa che è possibile sia legata alla infiammazione, alla ipoestesia, alle anomalie lacrimali o alla tossicità dei farmaci utilizzati. Un coinvolgimento dell'endotelio con tutte le conseguenze del caso, è di solito la regola. Le presentazioni cliniche delle cheratiti herpetiche stromali possono assumere caratteristiche particolari quali, l'anello immune, la vasculite limbare e l'uveite.

L'anello immune

È un anello biancastro completo o più spesso incompleto di infiltrazione che compare alla periferia della cornea, separato dal limbus da uno spazio libero apparentemente indenne, che circonda le lesioni stromali. È presumibilmente il risultato della deposizione di precipitati della reazione antigene anticorpo ed è un chiaro indicatore dello stato di attività della reazione immune.

La vasculite limbare

La vasculite limbare è una reazione iperemica edematosa della cornea, associata alla presenza di un albero di neovascolarizzazione focale che si spinge verso gli infiltrati stromali e che può anche giungere ad interessare due quadranti. Anch'essa rappresenta un segno di attività immune.

L'uveite

Una uveite è invariabilmente presente nelle fasi attive anche se difficilmente monitorabile per la presenza delle opacità corneali. Se si associa una trabeculite si ha un innalzamento della pressione oculare.

LA CHERATITE DISCIFORME

È caratterizzata dalla presenza di un'area di edema stromale circoscritta, per lo più localizzata nelle porzioni centrali o paracentrali della cornea, associata ad un risentimento endoteliale, con precipitati cheratici il quadro è indicativo di una reazione immunologica verso le componenti virali o verso cellule endoteliali alterate dalla infezione virale.
Normalmente l'epitelio non è interessato, tuttavia quando il deficit endoteliale è marcato o è in atto da molto tempo, si possono formare micro e macrobolle epiteliali con fenomeni ulcerativi dell'epitelio.
Sebbene non chiarita con certezza si ritiene che la presenza attiva del virus possa essere una delle caratteristiche dei quadri di cheratite disciforme in particolare quelli che partono come cherato endotelite e sono caratterizzati da una reazione dell'acqueo, mentre più controversa sarebbe la dimostrazione di virus vitale nei casi a partenza stromale che degenerano in cherato endotelite, nei quali il processo sarebbe prevalentemente immunitario.
Tipicamente si ritiene comunque che il processo infiammatorio nella cheratite disciforme sia cellulo mediato e caratterizzato dalla presenza di linfociti, plasmacellule e leucociti. Essa può rappresentare quindi il risultato di una reazione immune verso: una infezione virale dell'epitelio, la presenza di DNA virale nello stroma, una infezione virale stromale attiva, la presenza di residui virali antigenici nello stroma. Sono stati, inoltre, dimostrati elementi antigenici virali nell'endotelio di cornee con cheratite disciforme.

CHERATITE STROMALE NECROTIZZANTE

La cheratite stromale necrotizzante si manifesta come una infiltrazione bianco-giallastra nello stroma corneale. L'infiltrazione e la necrosi sono le caratteristiche cliniche predominanti. Di solito questo tipo di presentazione avviene in cornee precedentemente affette da una cheratite herpetica. Può essere, quindi, l'evoluzione di una cheratite epiteliale, di una forma stromale disciforme, di una stromale superficiale o di qualsiasi combinazione di forme.
Secondo alcuni i segni clinici che
indicherebbero la presenza di virus vitale in Camera Anteriore sarebbero:
- la sofferenza endoteliale,
- l'aumento della pressione oculare,
- difetti focali a carico del pigmento irideo.
- ogni uveite che non risponde agli steroidi
- la positività alla colorazione con
perossidasi o immuno fluorescenza di
anticorpi contro le componenti virali
di campioni di colture da umore
acqueo ottenuto con una paracentesi
della CA.

Nei casi più lievi gli infiltrati appaiono localizzati, ma nei casi più gravi si presenta un aspetto simile ad un ascesso con un infiltrato bianco giallastro che occupa quasi l'intero spessore stromale.
Spesso si forma una ulcerazione dell'epitelio soprastante con edema e neovascolarizzazione. Una uveite più o meno grave è la regola, talvolta con ipopion e ipertensione oculare.
Una superinfezione batterica o da fungo, così come una perforazione corneale rappresentano possibili complicazioni. Si ritiene che la cheratite stromale necrotizzante rappresenti una infezione virale diretta dello stroma associata o seguita da una risposta immune.
È quindi evidente che esiste una variabilità nell'aspetto della cornea durante la cheratite herpetica stromale ed è indispensabile saper riconoscere dall'aspetto della presentazione il livello di attività del processo e quindi il rischio per il paziente. Così una cheratite stromale superficiale e in assenza di neovascolarizzazione rappresenta un fenomeno relativamente leggero mentre una infiltrazione a tutto spessore associata ad una uveite è un fenomeno che rappresenta un considerevole rischio per la salute dell'occhio

Terapia delle Cheratiti Herpetiche Stromali

Il trattamento della malattia stromale e della cheratite disciforme è molto complesso e talvolta richiede procedimenti chirurgici quale la cheratoplastica perforante che tuttavia ha in questa patologia una percentuale di successi a lungo termine assai più bassa della media.
La somministrazione di corticosteroidi è un punto molto delicato nella terapia dell'herpes stromale, mentre il loro uso è assolutamente controindicato nella cheratite epiteliale, la terapia con steroidi topici in associazione con gli antivirali è un punto cardine della terapia dell'herpes stromale.
Il presupposto è che è estremamente importante ridurre il più possibile l'infiammazione a livello della cornea, dal momento che l'infiammazione, alterando i rapporti tra le fibre collagene e la matrice può ridurre la trasparenza della struttura.
L'infiammazione nell'herpes stromale ha origini immmunologiche ed è quindi logico combatterla con sistemi immunodepressivi.
Gli steroidi possono modificare la risposta immune in modi differenti:
- applicati topicamente, inibendo la chemiotassi e limitando la degranulazione dei polimorfo nucleati, possono in qualche modo limitare la produzione locale di anticorpi.
- Sembrano avere una azione maggiore sulle risposte da ipersensibilità mediate da anticorpi umorali che su quelle cellulo-mediate, anche se si conosce, comunque, una capacità di distruggere i linfociti sensibilizzati.
Gli steroidi sono in realtà associati ad una quantità di complicazioni che devono essere tenute presenti ogni qualvolta si prospetta la loro utilizzazione in una cheratite herpetica.
- Aumentano la replicazione virale nelle cellule dell'epitelio.
- La dimostrazione di virus replicanti anche nello stroma corneale suggerisce che gli steroidi possano aumentare la replicazione virale anche nel corso di cheratiti stromali. Il problema non è ancora chiarito e l'uso degli steroidi deve essere comunque anche in queste forme attuato con attenzione.
- L'uso topico di steroidi può consentire l'instaurazione di infezioni secondarie da batteri e funghi.
- L'aumento della pressione oculare non è raro nei pazienti che sono steroid responder.
Un aumento della pressione oculare non riconosciuto non è una evenienza difficile, perché si può avere qualche riserva a misurare il tono oculare in un paziente con cheratite; questo può avere effetti devastanti per il nervo ottico ed il recupero funzionale del paziente.
La formazione di cataratte sottocapsulari posteriori è una complicazione di ogni terapia steroidea topica prolungata.
L'effetto rimbalzo con una ripresa della infiammazione è quasi costantemente osservabile nel caso gli steroidi vengano ridotti o sospesi troppo bruscamente.
Talvolta può essere un fatto molto grave responsabile di fenomeni di perforazione corneale, sembrerebbe che si abbia una iperproduzione di anticorpi verso gli antigeni dell'herpes.
Ciò nondimeno, anche se pericolosa potenzialmente in mani inesperte, la terapia steroidea è un tempo fondamentale dell'approccio alla cheratite stromale herpetica, ed il fattore di rischio non sembra essere tanto la somministrazione degli steroidi, ma la loro cattiva gestione e lo scarso monitoraggio del paziente.
Nelle infezioni epiteliali vi è molto spesso un coinvolgimento dello stroma anteriore, in cui si apprezza un edema del tessuto nella regione sottostante la membrana di Bowman, qualche zona di necrosi ed una infiltrazione di cellule infiammatorie, per lo più leucociti. Normalmente questo tipo di coinvolgimento stromale lascia opacità minime, ma può residuare una irregolarità della superficie corneale che può permanere anche mesi. Se è possibile, tuttavia, è opportuno astenersi dall'utilizzare cortisone in queste forme, dal momento che nei soggetti che hanno usato cortisone nel trattamento della forma epiteliale si osserva una più facile conversione a malattia herpetica stromale.

Il Vaccino per la cheratite

Una proposta interessante è quella della possibilità di utilizzare vaccini nel tentativo di ridurre la frequenza e la aggressività delle recidive, sebbene questi vaccini siano sul mercato da diverso tempo, con report di impressioni cliniche anche molto favorevoli, mancano ancora i risultati di un trial clinico affidabile che ne confermino la reale attività.